В игре двадцать одна фракция, из которых семнадцать являются играемыми в кампании, хотя всего лишь пять являются играемыми изначально:

Королевство Англия — лучшие лучники в игре (лучники с длинными луками, Шервудские стрелки), элитные лучники, и сильная тяжёлая пехота, но мало разнообразия в области кавалерии; сложность: нормальная. Столица — Лондон. Города: Ноттингем, Кан.
Королевство Франция — имеет жандармов и другие типы тяжёлой кавалерии, сильные профессиональные армии; малоэффективная ранняя пехота; сложность: нормальная. Столица — Париж. Города: Марсель, Тулуза, Реймс, Анже.
Священная Римская империя — войска, сильные по всем параметрам, но нет сильных войск позднего периода (кроме рейтаров); сложность: нормальная. Столица — Франкфурт-на-Майне. Города: Нюрнберг, Вена, Инсбрук, Болонья, Штауфен.
Венецианская республика — сильная венецианская тяжёлая пехота и ополчение, но слабая кавалерия, «морская держава»; сложность: нормальная. Столица — Венеция. Города: Рагуза, Ираклион.
Королевство Испания — изначально сильная кавалерия (рыцари Ордена Сантьяго) и хорошие технологии позднего периода; имеет профессиональные армии, мощный флот, Позволяющий первым приплыть в Америку' и профессиональную пехоту и кавалерию, в Новом Свете в городах вербуются конные и пешие конкистадоры; сложность: нормальная. Столица — Леон. Города: Толедо.
Другие фракции можно сделать играемыми, победив каждую из них в кампании (выигрывать саму кампанию не обязательно). Остальные можно открыть одновременно, выиграв всю кампанию (короткую либо длинную), играя одной из изначальных пяти фракций. Кроме того, фракции можно «открыть», отредактировав соответствующий текстовой файл, так же как и в Rome: Total War.

Византийская империя — мощные ранние войска, включая Варяжскую гвардию, но не имеет многих типов войск позднего периода и пороховых технологий; сложность: тяжёлая. Очень хорошее стратегическое расположение. Столица — Константинополь. Города: Фессалоники, Родос, Никосия, Никея, Трапезунд.
Королевство Дания — особыми войсками являются викинги (викинги-рейдеры, пешие хускарлы); пехота в основном использует топоры вместо копий или мечей, что делает её более эффективной и против брони, и против кавалерии; посредственная кавалерия; сложность: тяжёлая. Столица — Орхус.
Египет — представляет Фатимидов и последующие династии; отличная кавалерия (мамлюки), но слабая пехота; сложность: нормальная. Столица — Каир. Города — Газа, Александрия.
Королевство Венгрия — сильная кавалерия, но малоэффективная базовая пехота; может создавать полевые отряды из убийц, построив гильдию убийц; сложность: тяжёлая. Столица — Будапешт. Города — Бран.
Герцогство Миланское (вместе с Генуэзcкой республикой) — сильная итальянская милиция и арбалетчики (генуэзские арбалетчики); развитые технологии позднего периода; слабая кавалерия; сравнительно слабое разнообразие типов пороховой артиллерии; сложность: тяжёлая. Столица — Милан. Города — Генуя.
Мавритания — династия Альмохадов; хорошее слияние верблюжьей кавалерии и копейщиков; имеет небольшое количество войск позднего периода, отличающихся высокой эффективностью, (верблюжьи стрелки); сложность: лёгкая. Столица — Кордова. Города — Марракеш, Алжир, Гранада.
Королевство Польша — отличная кавалерия (гусары и польские дворяне), но слабая пехота; сложность: тяжёлая. Столица — Краков. Города — Галич.
Королевство Португалия — многие войска (аркебузиры и хинеты) являются улучшенными версиями стандартных испанских; отличные технологии позднего периода; хорошая кавалерия и лучшие корабли в игре в Новом Свете в городах вербуются конные и пешие конкистадоры; сложность: лёгкая. Столица — Лиссабон. Города — Памплона.
Русь — сильные конные стрелки и дружинники, мощная пехота и артиллерия позднего периода,казачьи войска (кавалерия и мушкетёры), но слабая пехота раннего периода; сложность: средняя. Столица — Новгород.
Королевство Шотландия — самые лучшие копья и пики в игре, но слабая кавалерия и стрелковые отряды; кроме артиллерии не имеет других пороховых технологий; сложность: очень тяжёлая. Столица — Эдинбург.
Королевство Сицилия — смесь войск, включающая мусульманских лучников, итальянское ополчение и нормандских рыцарей; слабая кавалерия; сложность: тяжёлая. Столица — Палермо. Города — Неаполь.
Турки — Сельджукский султанат (ранний период) и Османская империя (поздний период); после изобретения пушек имеют самую сильную артиллерию в игре; сильная пехота (янычары) и дальнобойные войска; слабая броня; сложность: тяжёлая. Столица — Иконий. Города — Ереван, Мосул, Кесария.

Также некоторые компьютерные фракции появляются в кампании, но ими в оригинальной игре можно играть только в исторических или многопользовательских битвах.

Папская область — сильное ополчение, но низкая мобильность; мало ценной кавалерии. Недоступны в кампании, Столица Рим является политическим и религиозным центром Европы.
Ацтекская империя — нет технологий оружия или брони; сильные и дешёвые войска; некоторые из войск пугают врага; нет кавалерии. Столица — Теночтитлан. Недоступны в кампании.
Монгольская империя (Золотая Орда) — самая сильная кавалерия в игре, но слабая пехота. Недоступны в кампании. Нет столицы.
Империя Тимура — самые сильные одноединичные войска в игре (боевые слоны, слоновая артиллерия, чудовищные бомбарды, и ракеты); мало пехоты. Нет столицы. Недоступны в кампании.
«Повстанцы» также являются фракцией, представляя территории, не находящиеся под контролем каких-либо других фракций. Также они путешествуют по карте, мешая торговле и устраивая засады на чужие армии. Они также могут захватить город, если народу не нравится правительство либо если вся династия страны умирает (конец этой фракции), но остаются города/замки, управляемые местными губернаторами.

Также неиграемая фракция Держава саксов как противник появляются в историческом сценарии, описывающем Битву при Гастингсе, и в обучающей кампании, где нужно претворить в жизнь завоевание норманнами Англии после победы в битве при Гастингсе в 1066 году (сама битва есть, и здесь ее нужно выиграть для того чтобы начать обучающую кампанию); там же вместо англичан представлено Нормандское герцогство (войска Англии раннего периода и оруженосцы вместо хобиларов, нельзя нанять флот, хотя корабль есть, кроме одного покушения убийцы нет возможности использовать агентов, как глюк можно построить мастерскую пушкаря, но нанять пушки нельзя).

В игре присутствует несколько воссозданных исторических битв: Битва при Гастингсе, Битва при Арсуфе, Грюнвальдская битва, Битва при Азенкуре, Осада Сетениля, Битва при Отумбе, Битва при Павии.

К Medieval II: Total War выпущено одно официальное дополнение — Medieval II: Total War: Kingdoms, состоящее из 4 независимых кампаний.