Действие игры происходит в условном настоящем времени, в Нью-Йорке, заражённом неизвестным вирусом, превращающим население в мутантов.

Алекс мошенник, его ловят полиция и ФБР. Его окружают на станции Пенн Стэйшен. Алекс угрожает выпустить самый смертоносный вирус на Манхэттен, что он и делает. Мерсер кидает ампулу с вирусом себе под ноги и его тут же убивают. Вирус стремительно расходится по станции и поэтому ее взрывают. Труп Алекса остается под завалами. Вирус проникает в кровеносные сосуды и копирует его ДНК.

Алекс Мерсер приходит в себя в городском морге, но не помнит ничего о своей прошлой жизни, кроме своего имени. Выйдя на улицу, Мерсер сталкивается с солдатами, которые пытаются его убить. Убежав от преследователей, главный герой попадает на улицы города, погружённого в хаос военных действий, развёрнутых военными силами США, при поддержке специального подразделения "Черная стража". Вскоре Мерсер обнаруживает, что он обладает способностью к поглощению всех, кого убивает, а их память и знания, а так же внешний вид становятся его частью, пользуясь этим Алекс пытается разобраться, что же произошло с ним и кто виновен в заражении целого города.

К концу игры (на 18 день заражения) Алекс узнаёт, что он не просто мутант, а живое воплощение самого вируса, к тому же его матерью оказывается Элизабет Грин — единственная выжившая во время клинических испытаний штамма в Хоупе. Колба, которую разбил Алекс на станции, была с вирусом, который заразил всех жителей и всё это время его ДНК — было живое воплощение вируса. Алекс узнает, что он погиб на Пенн Стэйшен и что он не Алекс Мерсер, а прототип вируса (ему дали кодовое имя Зевс). К этому моменту спецподразделение "Черная стража" осознаёт свою неспособность противодействия вирусу внутри города и подготавливает атомную бомбу для уничтожения Манхэттена, Алекс мешает проведению операции и убивает всех главных героев, причастных к созданию вируса, в том числе и свою мать, превратившуюся в чудовище.

Финал игры остаётся открытым, так как судя по финальному ролику, Алексу удается сбросить бомбу на достаточном расстоянии от города, но при этом все мутанты остаются целыми и хаос в городе продолжается.